Радиофармпрепараты

177Lu-DOTATATE (Lutathera) – новый препарат для пептид-рецепторной радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

177Lu-DOTATATE (Lutathera) – новый препарат для пептид-рецепторной радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

FDA (Американский аналог Росздравнадзора и Роспотребнадзора в РФ) по результатам 3-й фазы международного рандомизированного клинического исследования NETTER-12 одобрил радиофармпрепарат (РФП) 177Lu-DOTATATE (Lutathera) для пептид-рецепторной радионуклидной терапии (PRRT) нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), имеющих положительный соматостатин-рецепторный статус (STTR+). 

Методы молекулярной визуализации (ПЭТ/ОФЭКТ) для оценки статуса STTR:

  •  ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE 4

  • ОФЭКТ/КТ с октреотидом (Октреоскан)

1.png
Рис. 1. ПЭТ-КТ с 68Ga-DOTATATE

О РФП 177Lu-DOTATATE (Luthatera)

177Lu-DOTATATE (Lutathera) – инновационный радиофармпрепарат (РФП) для системной радионуклидной («открытыми» источниками излучения) терапии НЭО ЖКТ, имеющих функциональную экспрессию (по данным ОФЭКТ и ПЭТ) рецепторов соматостатина. Данный вид радионуклидной терапии еще называют пептид-рецепторной (PRRT) или радиолигандной (RLT) радионуклидной терапией. 177Lu-DOTATATE обладает особо высокой аффинностью (связывание) к рецепторам соматостатина 2 типа.

2.jpg3.jpg4.jpg

Целью лечения является системный противоопухолевый эффект путем цитотоксического воздействия ß-излучения 177Lu на опухолевые клетки, селективность накопления которого обеспечивается аналогом соматостатина Octreotate (сокр. TATE) с рецепторами соматостатина на поверхности опухолевых клеток. В лиганде (177Lu-DOTATATE) 177Lu и Octreotate (TATE) ковалентно связаны друг с другом через бифункциональный хелатор (DOTA).

Изотоп 177Lu (Лютеций-177) – излучатель электронов высокой энергии (497 кэВ - 78,6%, 384 кэВ - 9,1%, 176 кэВ - 12,3%) с пробегом частиц в ткани до 2 мм. Также данный изотоп эмитирует гамма-фотоны низкой энергии (208 кэВ - 11%, 113 кэВ – 6,6%), что делает возможным его визуализацию на ОФЭКТ, выполнение дозиметрических измерений. 

Что такое пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT)?

Пептид-рецепторная (радиолигандная, радиотаргетная, радиопептидная) радионуклидая терапия (рус. ПРРТ, англ. PRRT3) – вариант таргетной лучевой терапии путем селективной доставки радиофармпрепарата (РФП) в виде открытого источника излучения (бета, альфа-излучатель) к клеткам опухоли с целью цитотоксического радиационного противоопухолевого эффекта.

РФП для ПРРТ представляет собой лиганд в виде пептида (напр. аналог соматостатина Octreotate) и «терапевтического» изотопа (напр. 177Lu), ковалентно связанных хелатором (DOTA). Особенностью клеток нейроэндокринных опухолей является наличие на их поверхности рецепторов к соматостатину, с которыми афинно (как ключ к замку) связывается пептид лиганда. 

5.jpg




О нейроэндокринных опухолях (НЭО)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представлены группой опухолей, происходящих из энтерохромаффинных клеток диффузной нейроэндокринной системы и составляющих около 0,5% случаев всех новообразований.
6.jpg
Рис. 2. Классификация локализации НЭО ЖКТ по локализации 3

Методом выбора в лечении локализованных форм НЭО I–III стадий является хирургический. В случае неоперабельных, а также сопряженных с высоким риском развития интра- и послеоперационных осложнений медленно прогрессирующих нейроэндокринных опухолях в первой линии терапии обычно назначаются аналоги соматостатина, обладающие противосимптомным и слабым противоопухолевым эффектом. 

Новое в системной терапии НЭО: Исследование NETTER-1
Согласно результатам III фазы рандомизированного клинического исследования NETTER-12, опубликованных в 2017 г., радионуклидная терапия 177Lu-DOTATATE доказала свою эффективность и безопасность в сравнении с традиционной терапией пролонгированной формой октреотида (Октреотид LAR) у пациентов с нерезектабельными метастатическими или местно-распространенными НЭО G1-G2 проксимальных отделов кишки.
7.jpg
Рис. 3. Дизайн исследования 2

Клиническая эффективность и безопасность 177Lu-DOTATATE (Luthatera) в сравнении с терапией аналогами соматостатина (Октреотид LAR)

8.jpg9.jpg
График 1. A) HR 0.21  B) HR0.40

10.jpg

Токсичность 3-4 степени при терапии 177Lu-DOTATATE встречается несколько чаще, чем при терапии аналогами соматостатина (41% против 33%, P), что обусловлено явлениями миелотоксичности (тромбоцитопения, лейкоцитопения, лимфопения) и диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота).

11.jpg


 Что можно предложить пациенту при прогрессировании опухоли SSR+ (соматостатин-рецептор-положительной), когда хирургическое лечение невозможно, а терапия аналогами соматостатина неэффективна?

До публикации результатов исследования NETTER-1 (177Lu-DOTATATE против Октреотида) единственной доказанно-эффективной терапией выбора являлось назначения аналогов соматостатина (Октреотид, Сандостатин, Лантреотид, Соматулин, Пасиреотид, Сигнифор). Попытки применения таргетных киназных ингибиторов (Эверолимус, Сунитиниб) не увенчались значимыми успехами в эффективности, несмотря на очень высокую стоимость препаратов.

По результатам РКИ 3 фазы NETTER-1 в 2018 г. пептид-рецепторная радионуклидная терапия 177Lu-DOTATATE (Luthatera) включена в рекомендации Национальной сети онкологических учреждений США (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) как  терапия выбора нерезектабельных (местнораспространенных и/или метастатических) нейроэндокринных опухолей различной локализации, имеющих накопление комплементарного РФП по результатам молекулярной визуализации (ОФЭКТ/ПЭТ) при прогрессировании на терапии аналогами соматостатина. В основе парадигмы ведения больных НЭО лежат современные принципы тераностики, то есть использования результатов молекулярной визуализации для персонализированной радиотаргетной терапии.

NCCN Guidelines (Version 2.2018)

12.png


Octreotate (TATE) – аналог соматостатина, близкий по химической структуре к Октреотиду.
13.pngназвание статьи.jpg14.png

Показания к терапии177LU-DOTATATE

  • Нерезектабельная местнораспространенная и/или метастатическая нейроэндокринная опухоль с локализацией в ЖКТ 
  • Гистологическая верификация нейроэндокринной опухоли, экспрессия SSTR2 по данным иммуногистохимического (ИГХ) исследования 
  • Степень дифференцировки опухоли (Grade) 1-2 (Ki67 < 20%)
  • Молекулярная визуализация (ОФЭКТ, ПЭТ) соматостатин-рецепторным РФП 

Лабораторно-соматические критерии включения (дополнительно к показаниям):
  • Уровень креатинина крови < 150 мкмоль/л и клиренс креатинина  (измеренного дважды через 24 часа в пробах мочи) >50 мл/мин.
  • Гемоглобин ≥ 5,5 ммоль/л
  • Лейкоцины ≥ 2*109
  • Тромбоциты ≥ 100 * 109
  • Общий билирубин ≤ трехкратного верхнего уровня референсных значений нормы
  • Альбумин ≥ 30 г/л (или альбумин < 30 г/л при нормальном протромбиновом времени
  • Результат КТ/МРТ (не позднее 3 мес.) с оценкой динамики по RECIST 1.1
  • Ожидаемая продолжительность жизни больше 3 мес.
  • Индекс Карновского > 60; ECOG 0-1; Способность пациента к самообслуживанию 

Важно! При подготовке к лечению 177Lu-DOTATATE (Luthatera) необходимо отменить прием пролонгированных форм октреотида как минимум за 4 недели и короткоживущих форм за 24 часа до начала терапии.

Большинство клиник ядерной медицины, имеющих собственный опыт пептид-рецепторной радионуклидной терапии 177Lu-DOTATATE (Luthatera) нейроэндокринных опухолей различной локализации, находится в странах Европы (Голландия, Германия и др.).

В РФ такое лечение в настоящее время не проводится.

Ссылки:

1 https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm594043.htm

2 Strosberg J. et al. (2017) DOI: 10.1056/NEJMoa1607427 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28076709

3 Zaknun J et al. (2014) DOI: 10.1007/s00259-012-2330-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23389427

4 Баранова О.Д. и др. (2017) DOI: 10.14341/serg9572

			
Поделиться:

Возврат к списку