Ядерная медицина

Экономия затрат при лечении больных раком посредством молекулярной визуализации

Carl von Gall, Piotr Maniawski, Fred Verzijlbergen, Ignasi Carrio, Thomas Beyer (для корреспонденции) и Antonis Kalemis

Прецизионная медицина – это будущее клинической медицины, в которой стандартные медицинские рекомендации уточняются в соответствии с потребностями конкретных групп пациентов и даже отдельных лиц с использованием молекулярных, генетических, протеомных и/или других типов данных, полученных из различных диагностических процедур на разных стадиях заболевания. Конечная цель состоит в том, чтобы предвидеть и предотвратить заболевание у здоровых и точно диагностировать и лечить болезнь у больных. Однако успех прецизионной медицины зависит от наличия точных тестов, выявляющих пациентов, которым показана дорогостоящая прицельная терапия [1]. Одним из выдающихся инструментов персонализированной медицины является молекулярная визуализация, которая может стимулировать здравоохранение завтрашнего дня за счет снижения затрат на здравоохранение и улучшения клинических результатов.

Возможные преимущества молекулярной визуализации включают улучшение окончательных диагнозов, планирования лечения, выбора прицельной терапии, оценки ответа на ранней стадии лечения, последующеего наблюдение за лечением и разработки лекарств. Его успешная и всесторонняя роль в борьбе с раком также сделала индустрию молекулярной визуализации важным сектором экономики Европы. По данным Ассоциации производителей и поставщиков оборудования для визуализации (AIPES - http://www.aipes-eeig.org/), бизнес-сектор ядерной медицины и молекулярной визуализации в настоящее время составляет более 1,25 млрд евро ежегодного дохода в Европе. Тем не менее, в Европе индустрия молекулярной визуализации по-прежнему сталкивается со значительными барьерами на пути ее более широкого клинического применения. В частности, прежде чем молекулярная визуализация сможет продемонстрировать все свои возможности, необходимы упрощенные процессы регулирования и механизмы доступа на рынки.

Клиническое подтверждение

Обширные клинические данные доказали эффективность и ценность молекулярной визуализации для диагностики и тактике лечения рака [2]. Технологии считаются полезными, когда их дополнительные затраты, если таковые имеются, приемлемы по сравнению с их способностью улучшать клинические результаты, что измеряется увеличением продолжительности жизни и/или улучшением качества жизни пациентов. Например, воздействие вмешательства на клинические результаты часто представлено стандартизированной мерой результатов, называемой добавленные годы жизни с поправкой на качество (QALY), которая предоставляет сводную информацию о том, как вмешательство влияет как на выживание (в годах жизни), так и на качество жизни. Другие стандартизированные показатели результатов включают скорректированный на инвалидность год жизни (DALY), приобретенный год жизни (LGY) и индекс полезности для здоровья (HUI). Эти измерения результатов здоровья сравниваются с затратами времени на вмешательство при оценке его стоимости. Используя эту методологию, исследования экономической эффективности молекулярной визуализации за последние 20 лет наглядно продемонстрировали ее ценность для ряда онкологических критериев, а также для разработки онкологических препаратов [2].

Одним из наиболее распространенных применений молекулярной визуализации является использование ПЭТ/КТ для предоперационной постановки как немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), так и одиночных легочных узлов. В клинических исследованиях и анализе эффективности затрат установлено, что ПЭТ/КТ обеспечивает точную предоперационную стадию рака легких [3], что приводит к уменьшению ненужных операций и затрат на лечение [2]. Например, анализ экономической эффективности, проведенный параллельно с рандомизированным клиническим исследованием, показал, что предоперационное стадирование с ПЭТ/КТ уменьшало количество бесполезных торакотомий почти на 20% у пациентов с высоким подозрением на НМРЛ — экономя в среднем 19 314 евро на каждую бессмысленную торакотомию, которую удалось избежать, и значительно улучшить качество жизни пациентов [4]. Кроме того, исследования экономической эффективности ПЭТ и ПЭТ/КТ в диагностике одиночных легочных узлов показали, что она является экономически эффективной, особенно для пациентов с низкой или высокой вероятностью злокачественных новообразований, у которых каждый дополнительный QALY стоит всего 20 000 или 16 000 долларов США, соответственно [5]. Кроме того, исследования показали, что ПЭТ/КТ значительно улучшает планирование лучевой терапии для пациентов с раком легких, обеспечивая более точное целевое разграничение, поэтому более высокая доза может быть доставлена в меньшем объеме [6].

ПЭТ/КТ также экономически эффективно обеспечивает постановку окончательного диагноза и стадирование колоректального рака [2]. Клинические испытания показали, что ПЭТ/КТ точно локализует и характеризует злокачественные колоректальные поражения, повышая общую точность определения стадии и рестадирования [7]. В частности, печень является наиболее распространенным местом рецидива у пациентов, получавших лечение по поводу колоректального рака. Когда в печени появляются метастазы, очень важно определить количество и их расположение, чтобы понять, является ли пациент подходящим кандидатом для резекции печени. Добавление ПЭТ/КТ к диагностическому плану более точно помогает выбирать пациентов, которые могут извлечь выгоду из операции. Экономический анализ показал, что использование ПЭТ при диагностике и стадировании колоректального рака у больных с метастазами в печень позволило сэкономить в среднем 2671 евро на одного пациента с той же средней продолжительностью жизни, что и при использовании только КТ, а также избежать ненужных исследовательских операций у 6,1% пациентов [8]. Кроме того, клиническое исследование показало, что дополнительные затраты на добавление ПЭТ к планированию лечения пациентов с потенциально операбельными колоректальными метастазами печени были компенсированы снижением бесполезных лапаротомий на 38% по сравнению с обычным диагностическим обследованием, обеспечивая чистую денежную выгоду в диапазоне от 1004 до 11 060 евро в зависимости от денежной стоимости, предоставленной QALY [9].

Исследования также показывают, что экономически эффективным является использование ПЭТ/КТ для диагностики, определения стадии и планирования лечения пациентам с раком головы и шеи [2]. Химиотерапия является стандартом лечения пациентов с раком головы и шеи, но не очень эффективна при нодальных заболеваниях. Следовательно, обычно хирургическим путем удаляют потенциально раковые лимфатические узлы в качестве дополнения к химиотерапии. Добавление ПЭТ/КТ к диагностическому плану более точно помогает отбирать пациентов, которым необходима шейная диссекция. Исследования показали, что пациенты, получающие ПЭТ/КТ, имели ту же вероятность выживания или лучше, избегая ненужных операций и потенциальных осложнений. Например, рандомизированное контролируемое исследование по поводу лечения плоскоклеточного рака подтвердило, что ФДГ ПЭТ/КТ привело к «значительно меньшему количеству операций, и это было более рентабельным», чем запланированные шейные диссекции. В частности, при использовании ПЭТ/КТ число пациентов, получающих диссекции шеи, сократилось с 78% до 19%, что снизило стоимость на одного пациента в среднем на 1492 евро в течение всего периода исследования [10].

Молекулярная визуализация также является мощным способом выявления и локализации первичного и рецидивирующего рака предстательной железы с появлением перспективных новых радиофармпрепаратов, таких как [11C]холин, [18F]фторохолин, [11C]ацетат, [18F]FACBC и препараты, нацеленные на простат-специфический мембранный антиген (ПСМА) [11-13]. Рак предстательной железы является биологически и клинически гетерогенным заболеванием, которое варьируется от медленно прогрессирующих до агрессивных форм, и ПЭТ/КТ позволяет сделать экономически эффективный выбор терапии и лечения рака предстательной железы. Таким образом, ПЭТ/КТ может определить наличие метастазов, чтобы затем установить, является ли пациент подходящим кандидатом для операции, или ему необходима консервативная лучевая терапия ложа предстательной железы, тем самым улучшая выбор терапии и уменьшая побочные эффекты лечения. ПЭТ/КТ-визуализация также может играть важную роль в мониторинге лечения, быстро определяя, какие пациенты отвечают терапии, основанной на ценностной модели. Наконец, появляющиеся ПЭТ и ОФЭКТ радиофармпрепараты к простат-специфическому мембранному антигену, такие как [177Lu]ПСМА-617 или [177Lu]J591, демонстрируют выдающиеся диагностические и целевые радиотерапевтические возможности для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы [14 , 15].

Использование ПЭТ/КТ также обеспечивает экономически эффективную окончательную диагностику, стадирование, оценку прицельной терапии и последующее лечение как ходжкинской, так и неходжкинской лимфомы [16, 17]. Например, Международная конференция по злокачественным лимфомам рекомендует, чтобы ПЭТ/КТ (а не только КТ) была стандартом лечения для оценки в середине лечения и оценки ремиссии у пациентов с лимфомой Ходжкина, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и агрессивной фолликулярной лимфомой [15]. Кроме того, анализ экономической эффективности показал 96%-ную точность при рестадировании у пациентов с лимфомой Ходжкина с чистой экономией 3268 долларов США для каждого правильно выявленного случая [18].

И последнее, но не менее важное: ПЭТ/КТ можно использовать для ускорения и удешевления разработки новых лекарств от рака путем определения того, какие экспериментальные препараты могут потерпеть неудачу на гораздо более ранней стадии [19-21]; клинические испытания неэффективных лекарств могут быть остановлены быстрее, а ограниченные ресурсы могут быть перенаправлены на более перспективные разрабатываемые препараты. Процесс разработки лекарств имеет низкие показатели успеха на каждом этапе, что приводит к типичной стоимости 1,9 миллиарда долларов США для каждого вновь утвержденного препарата [20]. Молекулярная визуализация, применяемая на начальных этапах разработки лекарств, может снизить эту стоимость, предоставляя доказательства биораспределения лекарств, фармакодинамических изменений, целевых эффектов лекарств и суррогатных конечных точек эффективности, а также определяя пациентов, которые с большей вероятностью выиграют от лечения препаратом. В результате «прецизионная фармакология» может привести к хорошо продуманным и разумным клиническим испытаниям, которые ответят на предыдущие ключевые вопросы и улучшат процесс принятия решений.

В целом, обширные клинические данные показывают, что молекулярная визуализация является экономически эффективной и критически важной для диагностики и лечения рака. В частности, она помогает выбрать наиболее подходящее лечение рака для каждого пациента, поэтому можно избежать или быстро прерывать неэффективную терапию, что снизит затраты пациентов, побочные эффекты и эмоциональное бремя.

Проблемы и рекомендации

Несмотря на доказанные клинические преимущества использования молекулярной визуализации в онкологии, некоторые врачи не спешат применять эту технологию из-за нескольких значительных барьеров. Тем не менее, есть конкретные шаги, которые могут быть предприняты для преодоления этих барьеров, и очень важно сделать это, чтобы достичь мечты о персонализированной медицине.

Существует много новых перспективных персонализированных методов лечения, в том числе основанных на иммунотерапии, геномике и протеомике. К сожалению, эти методы лечения в настоящее время очень дороги и, как представляется, работают только в 10-20% целевой группы населения. Радиомаркировка этих новых препаратов могут помочь выбрать правильного пациента для правильного препарата с правильной дозой. Молекулярная визуализация может выступать в качестве «привратника» — выявляя, есть ли общая высокая экспрессия во всех поражениях, таким образом, помогая в обосновании выбора высокоспецифичного, персонализированного лечения, в свете его расходов или потенциальных побочных эффектов. Например, существуют персонализированные методы лечения рака молочной железы, направленные на избыточную экспрессию рецептора HER2 на клеточной мембране, которая встречается примерно в 30% опухолей молочной железы человека и связана со значительно худшим прогнозом у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов [22]. Такие препараты, как моноклональное антитело трастузумаб, которые нацелены на HER2 рецептор рака молочной железы с регионарными поражениями, обойдется примерно от 40 000 до 50 000 евро за цикл; в то время как их эффективность для конкретного пациента неясна, учитывая результаты патогистологических исследований, которые, как правило, доступны только для одного или двух биопсийных поражений, а не для всех поражений и метастазов [23, 24]. Молекулярная визуализация может помочь решить эту проблему путем выявления пациентов, которые выиграют от такого сугубо специфического, дорогостоящего лечения.

Для реализации этого потенциала необходимо внести изменения в деятельность по регулированию. Радиофармпрепараты даются в ничтожных количествах (пкмоль-мкмоль) и побочные эффекты редки. Анализируя данные более миллиона применения радиофармпрепаратов, Зильберштейн продемонстрировал, что «частота побочных эффектов остается стабильной при дозах 2,1-2,3/ 10 5» [25]. Несмотря на эти факты, радиофармпрепараты в настоящее время регулируются как полноценные лекарственные препараты. Отнесение этих соединений к обычным лекарствам препятствует внедрению инновационных новых радиофармацевтических препаратов в клинику и на рынок. Нам нужен путь к более простой коммерциализации наиболее важных соединений. Например, препарат визуализации лимфомы [99mTc]-ритуксимаб является одобренным радионуклидом, прикрепленный к уже утвержденному препарату, который был лицензирован и используется в клинических целях для лечения в гораздо более высоких дозах, заменяя 99mTc с бета-излучателями. Несмотря на это, для использования следовых количеств этого радиофармпрепарата все еще требуются доказательства безопасности и эффективности, прежде чем он может быть использован для проведения очень дорогого лечения антителами, вероятность успеха которых составляет всего 10-20% [26, 27]. [99mTc]-ритуксимаб, в частности, является хорошим примером количества времени, необходимого для получения регулятивного разрешения и возмещения, а также роли, которую эта задержка имела в разрушении бизнес-кейса для его коммерциализации. В результате радиоактивная маркировка ритуксимаба так и не дошла до клиники, так как альтернативные варианты лечения получили более быстрое одобрение. Радиофармацевтические препараты, такие как [99mTc]-ритуксимаб не должны иметь те же нормативные требования, что и полноценный лекарственный препарат.

Оценка быстро развивающихся технологий молекулярной визуализации очень сложна, но эти новые технологии приводят к ключевым улучшениям в области радиофармпрепаратов, качества изображения, количественной оценки и снижения доз облучения. Количественная оценка особенно важна, поскольку мы движемся к здоровью населения, используя большие данные и алгоритмы глубокого обучения. К сожалению, крупные, многоцентровые, рандомизированные клинические исследования являются слишком медленными и дорогостоящими, чтобы эффективно оценивать эти быстро меняющиеся технологии. К тому времени, когда технология полностью оценена современными полноценными требованиями клинического исследования, ее часто уже сменяют более новые методологии. Чтобы обеспечить быстрое распространение таких технологических инноваций в клинике, особенно когда уже имеются существенные доказательства безопасности, необходимы небольшие, организованные испытания для быстрого разрешения на продажу. Вместо того, чтобы устанавливать все ключевые пробные параметры в начале клинического испытания, необходимы адаптивные испытания, которые делают запланированные, четко определенные изменения этих параметров во время испытания на основе полученных данных. Например, могут быть использованы байесовские адаптивные подходы для включения знаний о сигнале вдоль пути сбора данных [28]. Такие адаптивные клинические исследования могут повысить эффективность, снизить затраты, максимизировать полученную информацию и свести к минимуму риск для добровольцев и спонсоров. Тем не менее, эти исследования требуют новых схем финансирования и платформ как от промышленности, так и от правительственных учреждений – финансирование не должно останавливаться на открытиях. Приведенные выше предложения являются предпосылками для доказательства преимуществ молекулярной визуализации простым и быстрым способом.

Когда это целесообразно, основанные на стоимости подходы, такие как анализ рентабельности для здоровья, также могут заменить клинические испытания, поскольку они быстрее и экономичнее, чем последние. Например, анализ рентабельности может использоваться при оценке ПЭТ/КТ, ОФЭКТ/КТ или ПЭТ/МР для получения косвенной клинической пользы. А именно, молекулярная визуализация обеспечивает косвенное выгоду, когда она заменяет другой способ визуализации, и обеспечивает как улучшенную диагностическую точность, так и изменения в тактике ведения пациента, которые приводят к улучшению клинических исходов. Эта первоначальная оценка должна проводиться с использованием моделирования принятия решений. Если эти исследования являются неубедительными, тогда могут быть проведены дальнейшие рандомизированные клинические испытания, и им следует с самого начала сосредоточиться на том, улучшает ли молекулярная визуализация клинические исходы, такие как качество жизни.

В целом, необходимо признать, что ожидание окончательных стандартных результатов клинических испытаний также сопряжено с затратами с точки зрения смертности, качества жизни и финансовой экономии. Индустрия здравоохранения должна принимать обоснованные решения на основе наилучших данных на текущий момент. Если существует небольшая вероятность нанесения вреда пациенту и высокая вероятность пользы пациента и/или экономии, то следует одобрить использование молекулярной визуализации.

Тем не менее, как моделирование, так и интеллектуальные клинические испытания все еще проводятся для конкретной среды здравоохранения с конкретными шаблонами лечения, тарифами, расходами и политикой возмещения. Эти особенности значительно различаются между странами, даже в таких регионах, как Европа, где, несмотря на общие усилия по унификации, национальные механизмы регулирования и возмещения по-прежнему существенно различаются. Для решения этой проблемы необходимы различные действия на нескольких уровнях. На уровне медицинских учреждений необходима определенная степень стандартизации для получения сопоставимых данных, которые могут быть объединены в централизованные реестры или другие аналогичные инициативы, которые будут способствовать проведению более масштабных исследований.

Соответствие этическим принципам. Этические заявления

Без участия добровольцев. Н/Д.

Литература

1. Margaret A, Hamburg MD, Collins FS. The path to personalized medicine. N Engl J Med. 2010;363:301–304. doi: 10.1056/NEJMp1006304. [PubMed] [CrossRef]

2. Gerke O, Hermansson R, Hess S, Schifter S, Vach W, Hoilund-Carlsen PF. Cost-effectiveness of PET and PET/computed tomography: a systematic review. PET Clinic. 2015;10:105–214. doi: 10.1016/j.cpet.2014.09.008. [PubMed] [CrossRef]
3. Lardinois D, Weder W, Hany T, Kamel E, Korom S, Seifert B, von Schulthess GK, Steinert H. Staging of non-small-cell lung cancer with Itegrated positron-emission tomography and computed Tomograph. N Engl J Med. 2003;348:2500–2507. doi: 10.1056/NEJMoa022136. [PubMed] [CrossRef]
4. Søgaard R, Fischer BM, Moresnesn J, Højgaard L, Lassen U. Preoperative staging of lung cancer with PET/CT: cost-effectiveness evaluation alongside a randomized controlled trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:802–809. doi: 10.1007/s00259-010-1703-y. [PubMed] [CrossRef]
5. Gould MK, Sanders GD, Barnett PG, et al. Cost effectiveness of alternative management strategies for patients with solitary pulmonary nodules. Ann Intern Med. 2003;138(9):724–735. doi: 10.7326/0003-4819-138-9-200305060-00009. [PubMed] [CrossRef]
6. Steenbakkers RJHM, Borst GR, van Herk M, Bartelink H. Improving prediction of radiotherapy response and optimizing target definition by using FDG-PET for lung cancer patients. Medica Mundi 2007;51(2+3):57–63.
7. Cohade C, Osman M, Leal J, Wahl R. Direct comparison of 18F-FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. J Nucl Med. 2003;44:1797–1803. [PubMed]
8. LeJeune C, Bismuth M, Conroy T, Zanni C, Bey P, Bedenne L, Faivre J, Arveux P, Guillermin F. Use of a decision analysis model to assess the cost-effectiveness of 18F-FDG PET in the Management of Metachronous Liver Metastases of colorectal cancer. J Nucl Med. 2005;46:2020–2028. [PubMed]
9. Weiring B, Adang EM, van der Sijp JR,  Roumen RM, de Jong KP, Comans EF, et al. Added value of positron emission tomography imaging in the surgical treatment of colorectal liver metastases. Nucl Med Commun. 2010;31(11):938–44. [PubMed]
10. Mehanna H, Wong WL, McConkey CC, Rahman JK, Robinson M, Hartley AG, et al. PET-CT surveillance versus neck dissection in advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2016;374(15):1444–1454. doi: 10.1056/NEJMoa1514493. [PubMed] [CrossRef]
11. Nanni C, Schiavina R, Boschi S, Ambrosini V, Pettinato C, Brunocilla E, Martorana G, Fanti S. Comparison of 18F-FACBC and 11C-choline PET/CT in patients with radically treated prostate cancer and biochemical relapse: preliminary results. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(Suppl 1):S11–S17. doi: 10.1007/s00259-013-2373-3. [PubMed] [CrossRef]
12. Jadvar H. Prostate cancer: PET with 18F-FDG, 18F- or 11C-acetate, and 18F- or 11C-choline. Nucl Med. 2011;52(1):81–89. doi: 10.2967/jnumed.110.077941. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
13. Lutje S, Heskamp S, Cornelissen AS, Poeppel TD, van den Broek SA, Rosenbaum-Krumme S, et al. PSMA ligands for radionuclide imaging and therapy of prostate cancer: clinical status. Theranostics. 2015;5(12):1388–1401. doi: 10.7150/thno.13348. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
14. Tagawa S, Milowsky M, Morris M, Vallabhajosula S, Christos P, Akhtar N, Osborne J, et al. Phase II study of lutetium-177 labeled anti-prostate-specific membrane antigen (PSMA) monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(18):5182–5191. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0231. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
15. Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, Haberkorn U, Schafers M, et al. German multicenter study investigating 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy in advanced prostate cancer patients. J Nucl Med. 2016;58(1):85–90. doi: 10.2967/jnumed.116.183194. [PubMed] [CrossRef]
16. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, Meignan M, Hutchings M, Muelle SP, et al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the international conference on malignant lymphomas imaging working group. J Clin Oncol. 2014;32(27):3048–3058. doi: 10.1200/JCO.2013.53.5229. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
17. Freudenberg LS, Antoch G, Schutt P, Beyer T, Jentzen W, Muller SP, Gorges R, Nowrousian MR, Bockisch A, Debatin JF. FDG-PET/CT in re-staging of patients with lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31:325–329. doi: 10.1007/s00259-003-1375-y. [PubMed] [CrossRef]
18. Cerci JJ, Trindade E, Pracchia LF, Pitella FA, Linardi CC, et al. Cost effectiveness of positron emission tomography in patients with Hodgkin’s lymphoma in unconfirmed complete remission or partial remission after first-line therapy. J Clin Oncol. 2010;28(8):1415–1421. doi: 10.1200/JCO.2009.25.4367. [PubMed][CrossRef]
19. Matthews PM, Rabiner EA, Passchier J, Gunn RN. Positron emission tomography molecular imaging for drug development. Br J Clin Pharmacol. 2011;73(2):175–186. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04085.x.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
20. Willmann JK, van Bruggen N, Dinkelborg LM, Gambhir SS. Molecular imaging in drug development. Nature Reviews. 2008;7:591–607. [PubMed]
21. Iagaru A, Chen X, Gambhir SS. Molecular imaging can accelerate anti-Angiogenic drug development and testing. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(10):556–557. doi: 10.1038/ncponc0929. [PubMed] [CrossRef]
22. Cho SH, Kim SI. Personalized medicine in breast cancer: a systematic review. J Breast Cancer. 2012;15(3):265–272. doi: 10.4048/jbc.2012.15.3.265. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]
23. Kurian A, et al. A cost-effectiveness analysis of adjuvant Trastuzumab regimens in early HER2/neu–positive breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:634–641. doi: 10.1200/JCO.2006.06.3081. [PubMed][CrossRef]
24. Garrison L, et al. Cost-effectiveness analysis of trastuzumab in the adjuvant setting for treatment of HER2-positive breast cancer. Cancer. 2007;110:489–498. doi: 10.1002/cncr.22806. [PubMed] [CrossRef]
25. Silberstein EB. Prevalence of adverse events to radiopharmaceuticals from 2007 to 2011. J Nucl Med. 2014;55(8):1308–1310. doi: 10.2967/jnumed.114.138057. [PubMed] [CrossRef]
26. Gmeiner ST, Fettich J, Zver S, Mlinaric-Rascan I, Hojker S, Socan A, et al. 99mTc-labelled rituximab, a new non-Hodgkin’s lymphoma imaging agent: first clinical experience. Nucl Med Commun. 2008;29(2):1059–1065. doi: 10.1097/MNM.0b013e3283134d6e. [PubMed] [CrossRef]
27. Camacho X, Machado CL, Garcia MF, Gambini JP, et al. Technitium-99m- or cy7-labeled rituximab as an imaging agent for non-Hodgkin lymphoma. Oncology. 2017;92(4):229–242. doi: 10.1159/000452419.[PubMed] [CrossRef]
28. Yin G, Lam CK, Shi H. Bayesian randomized clinical trials: From fixed to adaptive design. Contemp Clin Trials. 2017;59:77-86 [PubMed]

Автор:
перевод и адаптация - Алексей Левчук
Источник:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5680361/
Поделиться:

Возврат к списку