Радиофармпрепараты

I. Обнаружение и доклиническая характеристика [18F] PI-2620, следующее поколение тау ПЭТ-радиофармпрепаратов для оценки тау-патологии при болезни Альцгеймера и других таупатиях

Цель

Тау-отложение является ключевым патологическим признаком болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных расстройств. Распространение тау нейрофибриллярных клубков через определенные участки головного мозга соответствует наблюдаемому уровню когнитивного снижения БА. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), как оказалось, является важным инструментом для выявления агрегатов бета-амилоида (Aβ) в головном мозге, и в настоящее время изучаются для выявления патологически неправильно свернутых тау-белков при БА и других таупатий. Несколько ПЭТ-радиофармпрепаратов, определяющие тау-отложения, были обнаружены и испытаны в организме человека. Сообщалось об ограничениях, особенно в отношении их селективности.

Методы

В нашей скрининговой кампании мы выявили структуры ядра пирроло[2,3-b: 4,5-c ’]дипиридина с высоким сродством к агрегированному тау. Дальнейшая характеристика показала, что соединения, содержащие этот фрагмент, значительно снижали связывание моноаминоксидазы A (MAO-A) по сравнению с производными пиридо[4,3-b]индола, такими как AV-1451.

Результаты

Здесь мы представляем доклинические данные всех десяти фторпиридиновых региоизомеров, прикрепленных к каркасу пирроло[2,3-b: 4,5-c ’]дипиридина, показывая соединения 4 и 7 с превосходными свойствами. Ведущий кандидат [18F] PI-2620 (соединение 7) проявил высокое сродство к тау-отложениям в конкурентных анализах гомогената мозга БА. Специфическое связывание с патологически неправильно свернутым тау было дополнительно продемонстрировано авторадиографией на срезах мозга при БА (Braak I-VI), патологии Пика и прогрессирующего надъядерного паралича (PSP), в то время как на срезах мозга от недементированных доноров не было обнаружено специфического связывания радиоактивного индикатора. В дополнение к его высокому сродству связывания с агрегатами тау, соединение показало превосходную селективность без связывания вне мишени с Aβ или MAO-A/B. Хорошее накопление в мозге и быстрое вымывание наблюдались у здоровых мышей и нечеловекообразных приматов.

 

Выводы

Поэтому, [18F] PI-2620 был выбран для клинической проверки.

 

Ключевые слова

ПЭТ тау, позитронно-эмиссионная томография, БА, болезнь Альцгеймера, таупатии, Фтор-18, ПЭТ-радиофармпрепарат, PI-2620

 

Предпосылки и цель исследования

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным состоянием [1, 2]. Хотя механизмы нейродегенерации при БА еще не до конца понятны, основными патологическими характеристиками являются бляшки, состоящие из бета-амилоидных (Aβ) пептидов, и нейрофибриллярные клубки (NFTs), состоящие из гиперфосфорилированных тубулин-ассоциированных единиц (тау) белков. Существует несколько проверенных индикаторов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), доступных для обнаружения Aβ-агрегатов in vivo, которые признаны важными инструментами для поддержки диагностики и тактики лечения БА [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ]. Образование Aβ-бляшек происходит на ранней стадии заболевания до появления клинических симптомов. Как таковая, Aβ-бляшка плохо коррелирует с когнитивными показателями, в то время как было показано, что тау-клубки имеют тесную корреляцию с нейродегенерацией и лучше отслеживаются при снижении когнитивных функций. Разработано несколько ПЭТ-лигандов, связывающих тау-отложения (Рис. 1) [3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. Подробные обзоры изученных в настоящее время трассеров уже можно найти в литературе [18, 19, 20].

1.png

Рис. 1

Структуры 18F-меченых тау ПЭТ-радиофармпрепаратов

NFTs состоят из парных спиральных нитей (PHF) или прямых нитей (SF) [21]. В мозге человека экспрессируются шесть тау-изоформ, которые можно разделить на две группы: 3-повтор (3R) или 4-повтор (4R), в зависимости от количества повторов доменов, связывающих микротрубочки [22, 23, 24, 25].

 

При БА все шесть тау-изоформ (3R и 4R) присутствуют, и электронная криомикроскопия (крио-ЭМ) структуры ядер нитей PHF и SF показывает, что они собраны из двух идентичных протофиламентов, которые принимают комбинированный β-крестовидную/β-спиралевидную структуру [23]. Важность специфических для заболевания перегибов тау-филаментов была недавно продемонстрирована при определении крио-ЭМ структуры нейродегенеративной таупатии –хронической травматической энцефалопатии (СТЕ) [26]. Хотя все шесть тау-изоформ присутствуют при БА и CTE, перегибы тау-филаментов различны, что указывает на то, что одни и те же белковые последовательности могут приводить к различным агрегатам. Другие нейродегенеративные таупатии без Aβ-бляшек включают прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), кортикобазальную дегенерацию (CBD) и болезнь Пика (PiD) [23]. В отличие от БА агрегированные тау-белки PSP и CBD содержат только 4R тау-изоформу, тогда как тау-белок при PiD содержит только 3R тау-изоформу [27]. Крио-ЭМ структура тау-филаментов при PiD демонстрирует новый тау-изгиб 3R [28], который отличается от 3R/4R-изгиба, обнаруженного при БА и CTE.

 

Нашей целью было выявить соединение, которое имеет высокое сродство к тау-скоплениям, высокую селективность по отношению к тау-патологическим в сравнении с другими мишенями головного мозга, благоприятные фармакокинетические свойства (быстрое поглощение мозгом с последующим полным удалением любой несвязанной активности), отсутствие дефторирования и отсутствие потенциально смешанных изображений метаболитов. Шаблон замещения должен поддерживать прямое введение 18F-метки обычными методами. Связывание как 3R, так и 4R тау-отложения, а также возможность связываться с различными тау-перегибами [29]. Что помогло бы выявлять тау-патологии, не только при БА, но и других таупатиях, таких как PSP и PiD [30, 31]. Из-за смешанных патологий при БА, для индикатора тау-ПЭТ необходима селективность по Aβ. Кроме того, лиганды не должны демонстрировать значительного связывания с моноаминоксидазой A (MAO-A) и MAO-B, так как предыдущие лиганды демонстрировали значительное связывание in vitro, что может влиять на связывание вне мишени. Таким образом, по пути обнаружения этих мишеней мы воспользовались экранами.

 

Мы идентифицировали структуры ядра пирроло[2,3-b: 4,5-c ']дипиридина с высоким сродством к агрегированному тау и значительно сниженными связывающими свойствами МАО-А по сравнению с производными пиридо[4,3-b]индола. В целях изучения взаимосвязи структура-активность фторпиридинового заместителя, мы синтезировали все десять фторпиридиновых региоизомеров (Рис. 2), чтобы оценить влияния схемы замещения на связывание тау-агрегатов и нецелевой профиль. Эти лиганды были сопоставлены с соответствующими соединениями 1 (АВ-1451) и 3 ([18F] RO6958948). Все соединения анализировали на связывание тау-агрегатов и связывание вне мишени с Аβ, а также на МАО-А и МАО-В в анализах гомогената мозга. Отобранные соединения были впоследствии мечены фтором-18 и отображены для специфического связывания с помощью ауторадиографии (ARG) на свежезамороженных срезах головного мозга с нормальной, БА и таупатией. Накопление в мозговой ткани, удаление и костное накопление оценивали с помощью микроПЭТ у NMRI мышей. Чтобы преодолеть низкое разрешение «классической» ARG, отобранные соединения были мечены тритием и отображены с помощью микро-ауторадиографии (микро-ARG). Из-за их благоприятного тау-связывания, профиля селективности и превосходных фармакокинетических характеристик соединения 4 и 7 были оценены в исследованиях на нечеловекообразных приматах (NHP), для подтверждения их проникновения в мозг и профиля вымывания. Данные in vitro и in vivo подтвердили соединение [18F]7 в качестве клинического кандидата, которое теперь называется [18F] PI-2620.

2.png

Рис. 2

Создание региоизомеров фторпиридина. Данные нашего скрининга показали, что структуры ядра как пирроло[2,3-b: 4,5-c ']дипиридина, так и пиридо[4,3-b]индола проявляют высокое сродство к тау, при этом значительно сниженное связывание к МАО-А наблюдалось только у пирроло[2,3-b: 4,5-c ']дипиридина, что дает основание для более подробного исследования всех десяти фторпиридиновых региоизомеров. Структурная нумерации: 1 (AV-1451), 2, 3 (RO6958948), 4, 5, 6, 7 (PI-2620), 8, 9, 10, 11 и 12

Методы

Общехимические методы

Все реагенты и растворители были получены из коммерческих источников и использовались без дальнейшей очистки. Протонные (1Н) спектры регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker DRX-400 МГц или на ЯМР-спектрометре Bruker AV-400 МГц в дейтерированных растворителях. Химические сдвиги были зарегистрированы в δ (м.д.) и константах спин-спиновой связи как значения J (Гц) и сигналы обозначены следующим образом: (s) синглет, (br-s) широкий синглет, (d) дублет, (dd) дублет дублета, (t) триплет и (m) мультиплет. Масс-спектры (МС) регистрировали на масс-спектрометре Advion CMS. Флэш-очистка проводилась с помощью системы флэш-очистки Biotage Isolera One с использованием колонок HP-Sil (Biotage) или puriFlash (Interchim) и градиент растворителя, указанный в конкретных примерах. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах с силикагелем с УФ-детектированием. Препаративную тонкослойную хроматографию (Prep-TLC) проводили на пластинах с силикагелем 0,5 мм или 1 мм (Analtech: Uniplate, F254), и растворителях, указанные в конкретных примерах.

 

Общий метод 18F фторирования

Радиофармпрепараты были синтезированы, начиная со свободного от носителя (n.c.a.) [18F] фторида (1–10 ГБк) путем прямого фторирования 18F. Водный раствор [18F] фторида улавливали на световом картридже Sep-Pak Accell Plus QMA (Waters) и элюировали раствором K2CO3/Kryptofix® 2.2.2. Воду удаляли потоком N2 при 120 °С и выпаривали совместно до сухого состояния с ацетонитрилом (3 × 1 мл). После этого предшественник, растворенный в ДМСО, добавляли к высушенному комплексу K[18F]F-K222. Реакционный сосуд закрывали и нагревали в течение 15 мин при 120–160 °С (нагревательный блок). Затем для снятия защитных групп добавляли соляную кислоту и полученную смесь перемешивали в течение еще 10 минут при 110 °С. После нейтрализации с использованием раствора гидроксида натрия и буферного раствора муравьинокислого аммония смесь улавливали на картридже C-18 Plus (Waters). Картридж промывали водой (5 мл), элюировали ацетонитрилом и затем неочищенный продукт очищали с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (ACE 5 C18; 250 × 10 мм; 10–80% ацетонитрила в 0,05 М муравьинокислого аммония, 5 мл/мин). Выделенный радиофармпрепарат разводили водой (25 мл), улавливали на картридже C-18 Plus (Waters), промывали водой (5 мл), элюировали этанолом (1 мл) и готовили в солевом растворе.

 

[18F]фторэтилхармин и [18F]1 (AV-1451) были получены в соответствии с ранее описанными способами [32, 33]. [3H]PiB и [3H]депренил были получены из Novandi Chemistry AB, Швеция.

 

Конкурентные анализы

Гомогенаты мозга человека или мыши (20 мкг/лунка), рекомбинантные фибриллы K18 или PHF (0,2 мкг/лунка) инкубировали с [18F]3 для скрининга, а также [18F]7 и нерадиоактивные тестовые соединение(я) 1, 3–12 в диапазоне от 0,61 нМ до 1000 нМ в течение 60 мин при 37 °С в 96-луночном планшете. Для анализа селективности Aβ была проведена конкуренция с [3H]PiB. Связывание с МАО-А оценивали с использованием [18F]FEH в качестве обратимого связующего МАО-А. Конкуренцию [3H]депренила использовали для оценки связывания МАО-В.

 

В общем, анализы проводили в ФСБ, содержащем 0,1% BSA и 2% ДМСО. Неспецифическое связывание (NSB) определяли с образцами, содержащими радиоактивно меченное фармакологическое соединение, в присутствии буфера для анализа без биологического субстрата и конкурента. После инкубации образцы фильтровали в вакууме на уравновешенных планшетах GF/B UniFilter (PerkinElmer) с использованием FilterMate 196 (PerkinElmer). После этого фильтры дважды промывали 200 мкл охлажденного буфера. Верхнюю и нижнюю стороны фильтровальных пластин герметично закрывали, и пластину для визуализации помещали поверх фильтровальных пластин и выдерживали в течение 30 мин до утра. Визуальные планшеты сканировали с использованием BASReader 5000 (Fuji) и количественно определяли с помощью программного обеспечения AIDA. Специфическое связывание рассчитывали путем вычитания сигнала NSB из сигналов измеренных образцов. Несвязанный радиоактивным индикатором сигнал был определен как полное связывание (TOTB). Значения pIC50 рассчитывали с использованием Prism V7 (GraphPad).

 

Ткани человека, использованные в этом исследовании, были коммерчески получены от Tissue Solutions Ltd., Глазго, Великобритания.

 

Ауторадиография

Замороженные срезы человеческого мозга толщиной 18 мкм исследовали ауторадиографией. Все слайды уравновешивали не менее 1 часа в ФСБ растворе перед использованием в эксперименте. Каждый срез мозга покрывали раствором меченного 18F радиоактивного индикатора в буфере. Для определения неспецифического связывания (NSB) и для экспериментов по блокированию были использованы избыток нерадиоактивных тестируемых соединений (10 мкМ), смешанные с меченным 18F радиофармпрепаратом (0,8–2,4 кБк/мкл). Срезы мозга инкубировали с раствором радиофармпрепарата при комнатной температуре в течение 1 часа во влажной камере, затем осушали и помещали в держатель для предметных стекол. Срезы промывали последовательно ФСБ в течение 1 мин; 70% этанолом в ФСБ в течение 2 мин; 30% этанолом в ФСБ в течение 1 мин; и ФСБ в течение 1 мин. Слайды оставляли сушиться на воздухе перед тем, как поместить их под планшеты Fuji для визуализации в течение 30 мин или в течение ночи. Визуальные планшеты сканировали с использованием BASReader 5000 (Fuji) и полученные изображения анализировали с использованием программного обеспечения AIDA.

 

Микроауторадиография

Микроауторадиографию (микро-ARG) проводили на замороженных срезах человеческого мозга, которые фиксировали в течение 15 мин при 4 °С с помощью 4% формальдегида (Sigma, 252 549). Замороженная ткань из области головного мозга энторинальной коры донора БА была приобретена у поставщика. Ткани с PSP (верхняя область височной извилины) были получены из Нидерландского банка мозга (NBB), Нидерландского института нейробиологии, Амстердам (www.brainbank.nl). Весь материал был получен от доноров, для которых NBB получил письменное информированное согласие на вскрытие головного мозга и использование материала и клинической информации для исследовательских целей. Срезы инкубировали с [3H]PI-2620 (90 нМ) в буфере, либо отдельно, либо вместе с избытком нерадиоактивного соединения 7 (5 мкМ) в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем срезы промывали следующим образом: сначала в ледяном буфере в течение 1 минуты, затем в ледяном 70% этаноле дважды в течение 1 минуты, в ледяном буфере в течение 1 минуты и, наконец, промывали в ледяной дистиллированной дистиллированной воде. Затем срезы высушивали в течение 1 часа в потоке воздуха и затем подвергали воздействию Ilford Nuclear Emulsion Type K5 (Agar Scientific, AGP9281) в светонепроницаемом боксе для хранения предметных стекол при 4 °C. Через 5 дней срезы были обработаны путем последовательного погружения их в следующие растворы: в Ilford Phenisol Developer (разведение 1:5 в воде, Agar Scientific, AGP9106), в раствоер Ilfostop Stop (разведение 1:20 в воде, Agar Scientific, AGP9104) в Ilford Hypam Fixer (разведение 1:5 в H2O, Agar Scientific, AGP9183) и промывали водой в соответствии с инструкциями производителя.

 

Когда указано, иммуноокрашивание также проводили в той же секции. Срезы насыщали и пермеабилизировали в блокирующем буфере (ФСБ, 10% NGS, 0,25% Triton X-100) в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем инкубировали в течение ночи при 4 °C с конформационно-зависимым анти-тау антителом мыши (MC1, любезно предоставленным Peter Davies, Нортвелл, США). Первичное антитело разводили 1/250 в ФБС, 5% NGS, 0,25% Triton X-100. На следующий день срезы трижды промывали в течение 5 минут 1X ФСБ перед инкубацией со вторичным (козьим) антимышиным антителом, меченным AlexaFluor647 (Jackson, 115–605-166), разведенным 1/500 ФСБ в течение 45 минут при комнатной температуре и затем трижды промывали в ФСБ. Срезы монтировали с использованием реагента ProLong Gold Antifade (Invitrogen P36930) и отображали с помощью Pannoramic 250 Slide Scanner (3DHistech; Венгрия) как в ярком поле, так и в режиме иммунофлуоресценции.

 

Иммуногистохимическое исследование (IHC)

Замороженные срезы головного мозга человека были использованы для гистологического анализа. Использованными антителами были мышиный анти-фосфо-тау (клон AT8; Thermo Fisher #MN1020), мышиный анти-3R-тау (клон 8E6/C11, Millipore #05–803), мышиный анти-4R-тау (супернатант гибридомы клона ET-3, который любезно предоставлен Peter Davies, Нортвелл, США), и биотин-конъюгированный ослиный антимышиный IgG (Polyclonal, Jackson #715–065-151). Срезы промывали TBS в течение 5 минут, блокировали TBS, добавляя 3% сыворотку осла, в течение 30 минут и окрашивали первичными антителами при 4 °C в увлажненной камере в течение ночи. После этого предметные стекла трижды промывали в TBS в течение 5 минут, блокировали TBS, добавляя 3% сыворотку осла, и инкубировали со вторичным антителом при комнатной температуре в течение 1 часа. После промывания (3 × 5 минут в TBS) предметные стекла инкубировали конъюгированным с пероксидазой стрептавидином (Jackson #016–030-084) при комнатной температуре в течение 30 минут и затем промывали (3 × 5 минут TBS) и окрашивали AEC Single/Plus (abcam #103742) в течение 15 мин. Окрашивание прекращали инкубацией в деионизированной воде в течение 2 мин. Слайды были смонтированы в растворе Aqua-Poly/Mount (Polysciences #18606), отсканированы (VMscope, Германия) и проанализированы с использованием программного обеспечения CaseViewer 2.1.

 

ПЭТ-визуализация

Исследования ПЭТ-визуализации на здоровых мышах NMRI проводились с использованием ПЭТ/КТ-сканера для мелких животных Inveon (Siemens, Ноксвилл, Теннесси). Животных подверглись вентиляционной анестезии с использованием смеси изофлурана с кислородом (100 мл/мин, 2–2,5% изофлурана). Приблизительно 100 мкл раствора радиоактивного индикатора с активностью 8–10 МБк в NaCl (10% этонол) вводили внутривенно (в/в) животным (n = 1–5, самка, 20–35 г) через хвостовую вену. ПЭТ-сканирование начинали во время инъекции индикатора, и ПЭТ-данные собирали в течение 60 мин. Величину активности в разных регионах определяли количественно с использованием анализа исследуемой области (ROI). Анализы были выполнены с использованием Inveon Research Workplace (Siemens, Ноксвилл, Теннесси). Результаты были представлены как процент инъецированной дозы на грамм ткани (%ID/г).

 

Одним из первых было проведено ПЭТ-исследование на головном мозге с соединениями 4 и 7 у макак-резусов (Macaca mulatta) – нечеловекообразных приматов (NHP) – в Invicro LLC (MNI), Нью-Хейвен, Коннектикут, США. [18F]4 (184 МБк) или [18F]7 (181 МБк) вводили внутривенно анестезированному животному (самка, 7,9 кг; 0,01 мг/кг) с помощью кетамина (10 мг/кг) и гликопирролата за 2–3 ч до ПЭТ-сканирования. Внутри камеры применяли вентиляционную анестезию 1,75% изофлураном. Два исследования были выполнены с одним и тем же животным с интервалом в 3 недели. ПЭТ-данные получались в течение 240 мин после инъекции, а величина активности в различных областях мозга определялась количественно с использованием ROI-анализа.

 

Результаты

Химия

Для проведения оценки in vitro и in vivo необходимо было синтезировать все нерадиоактивные соединения и соответствующие прекурсоры (подробности можно найти в дополнительной информации). Нитрогруппа была выбрана в качестве замещаемой группы для нуклеофильного обмена с 18F для получения соответствующих 18F-меченных соединений. Поскольку гетероарены, содержащие атом азота, являются электронодефицитными, нитрогруппы в 2- и 4-положении пиридина поддаются прямому нуклеофильному замещению 18F без дополнительной активирующей группы [34]. Чтобы улучшить растворимость нитропрекурсоров, в пирроло[2,3-b: 4,5-с ']дипиридин NH-фрагмент был введен Boc- или тритилзащитная группа, так как оба легко расщепляются кислотой в конце синтеза.

 

Таким образом, 18F-мечение эталонных соединений 3, 4 и 7, имеющих 2-нитропиридиновые фрагменты, эффективно работала с радиохимическими выходами с поправкой на распад 13–20% (радиохимическая чистота 95–100%). Boc-защищенный предшественник имел некоторые преимущества, такие как лучшая растворимость по сравнению с описанным синтезом [18F] 3 с использованием соответствующего незащищенного предшественника [12]. 18F-мечение соединения 9 с 2-нитропиридиновым фрагментом в предшественнике давало более низкие радиохимические выходы 10% (радиохимическая чистота 100%). Как и ожидалось, 18F-мечение соединений 5, 6, 8 и 12, имеющих 3-нитропиридиновый или 4-нитропиридиновый фрагмент, дала плохой радиохимический выход с поправкой на распад ≤3% (радиохимическая чистота 95–100%). Попытки 18F-мечения соединений 10 и 11 не увенчались успехом. Меченое тритием соединение 7 ([3H]PI-2620) получали прямым обменом хлор-тритий-предшественника 25 с газообразным тритием в присутствии 10% палладия на угле с получением [3H]PI-2620 (выход: 444 МБк, чистота> 99%) с молярной активностью 1,72 ТБк/ммоль.


Литература

1.Alzheimer's A. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2015;11(3):332–84.

2.Citron M. Alzheimer's disease: strategies for disease modification. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(5):387–98.

3.Ariza M, et al. Tau positron emission tomography (PET) imaging: past, present, and future. J Med Chem. 2015;58(11):4365–82.

4.Heurling K, et al. Imaging beta-amyloid using [(18)F]flutemetamol positron emission tomography: from dosimetry to clinical diagnosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(2):362–73.

5.Sabbagh MN, et al. Histopathology and Florbetaben PET in patients incorrectly diagnosed with Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):441–6.

6.Thal DR, et al. [(18)F]flutemetamol amyloid positron emission tomography in preclinical and symptomatic Alzheimer's disease: specific detection of advanced phases of amyloid-beta pathology. Alzheimers Dement. 2015;11(8):975–85.

7.Villemagne VL, et al. Author correction: imaging tau and amyloid-beta proteinopathies in Alzheimer disease and other conditions. Nat Rev Neurol. 2018;14(7):446.

8.Villemagne VL, et al. Imaging tau and amyloid-beta proteinopathies in Alzheimer disease and other conditions. Nat Rev Neurol. 2018;14(4):225–36.

9.Rabinovici GD, et al. Association of amyloid positron emission tomography with subsequent change in clinical management among medicare beneficiaries with mild cognitive impairment or dementia. JAMA. 2019;321(13):1286–94.

10.Chien DT, et al. Early clinical PET imaging results with the novel PHF-tau radioligand [F-18]-T807. J Alzheimers Dis. 2013;34(2):457–68.

11.Declercq L, et al. Preclinical evaluation of (18)F-JNJ64349311, a novel PET tracer for tau imaging. J Nucl Med. 2017;58(6):975–81.

12.Gobbi LC, et al. Identification of three novel radiotracers for imaging aggregated tau in Alzheimer's disease with positron emission tomography. J Med Chem. 2017;60(17):7350–70.

13.Honer M, et al. Preclinical evaluation of (18)F-RO6958948, (11)C-RO6931643 and (11)C-RO6924963 as novel radiotracers for imaging aggregated tau in AD with positron emission tomography. J Nucl Med. 2017.

14.Hostetler ED, et al. Preclinical characterization of 18F-MK-6240, a promising PET tracer for in vivo quantification of human neurofibrillary tangles. J Nucl Med. 2016;57(10):1599–606.

15.Rombouts FJR, et al. Discovery of N-(4-[(18)F]Fluoro-5-methylpyridin-2-yl)isoquinolin-6-amine (JNJ-64326067), a new promising tau positron emission tomography imaging tracer. J Med Chem. 2019;62(6):2974–87.

16.Saint-Aubert L, et al. Tau PET imaging: present and future directions. Mol Neurodegener. 2017;12(1):19.

17.Walji AM, et al. Discovery of 6-(Fluoro-(18)F)-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)isoquinolin-5-amine ([(18)F]-MK-6240): a positron emission tomography (PET) imaging agent for quantification of neurofibrillary tangles (NFTs). J Med Chem. 2016;59(10):4778–89.

18.Leuzy A, et al. Tau PET imaging in neurodegenerative tauopathies-still a challenge. Mol Psychiatry. 2019.

19.Maass A, et al. Comparison of multiple tau-PET measures as biomarkers in aging and Alzheimer's disease. Neuroimage. 2017;157:448–63.

20.Scholl M, et al. Biomarkers for tau pathology. Mol Cell Neurosci. 2018.

21.Masters CL, et al. Neuronal origin of a cerebral amyloid: neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease contain the same protein as the amyloid of plaque cores and blood vessels. EMBO J. 1985;4(11):2757–63.

22.Buee L, et al. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Res Brain Res Rev. 2000;33(1):95–130.

23.Fitzpatrick AWP, et al. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease. Nature. 2017;547(7662):185–90.

24.Goedert M, et al. Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Neuron. 1989;3(4):519–26.

25.Iqbal K, Liu F, Gong CX. Tau and neurodegenerative disease: the story so far. Nat Rev Neurol. 2016;12(1):15–27.

26.Falcon B, et al. Novel tau filament fold in chronic traumatic encephalopathy encloses hydrophobic molecules. Nature. 2019.

27.Arai T, et al. Distinct isoforms of tau aggregated in neurons and glial cells in brains of patients with Pick's disease, corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. Acta Neuropathol. 2001;101(2):167–73.

28.Falcon B, et al. Structures of filaments from Pick's disease reveal a novel tau protein fold. Nature. 2018;561(7721):137–40.

29.Fichou Y, et al. The elusive tau molecular structures: can we translate the recent breakthroughs into new targets for intervention? Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):31.

30.Dickson DW, et al. Neuropathology of frontotemporal lobar degeneration-tau (FTLD-tau). J Mol Neurosci. 2011;45(3):384–9.

31.Mott RT, et al. Neuropathologic, biochemical, and molecular characterization of the frontotemporal dementias. J Neuropathol Exp Neurol. 2005;64(5):420–8.

32.Gao M, Wang M, Zheng QH. Fully automated synthesis of [(18)F]T807, a PET tau tracer for Alzheimer's disease. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25(15):2953–7.

33.Schieferstein H, et al. Selective binding to monoamine oxidase a: in vitro and in vivo evaluation of (18)F-labeled beta-carboline derivatives. Bioorg Med Chem. 2015;23(3):612–23.


Автор:
Heiko Kroth, Felix Oden, Jerome Molette, Hanno Schieferstein, Francesca Capotosti, Andre Mueller, Mathias Berndt, Heribert Schmitt-Willich, Vincent Darmency, Emanuele Gabellieri, Cédric Boudou, Tanja Juergens, Yvan Varisco, Efthymia Vokali, David T. Hickman, Gilles Tamagnan, Andrea Pfeifer, Ludger Dinkelborg, Andreas Muhs, Andrew Stephens
Поделиться:

Возврат к списку