Радиохимия

I. Высокая молярная активность 18F-меченной производной препарата TAK-875 для ПЭТ-визуализации бета-клеток поджелудочной железы.

Краткий обзор

Общая информация: Рецептор свободных жирных кислот-1 (FFA-1) экспрессируется β-клетками и является перспективной мишенью для молекулярной диагностики функциональной массы β-клеток. Недавно сообщалось о ((3-[18F]фторпропил)сульфонил)пропокси-производной высокоаффинного агониста FFA-1 препарата TAK-875 ([18F]7). В данной статье описывается порядок приготовления данного индикатора в условиях высокой молярной активности с использованием метода очистки, позволяющего отделить [18F]7 от структурно связанного побочного продукта и оценить индикатор у крыс в качестве потенциального ПЭТ-агента для визуализации с помощью FFA-1.

Результаты: Радиоактивный индикатор был получен путем нуклеофильного радиофторирования предшественника тозилата и снятия защиты с метилового эфира. Полупрепаративная ВЭЖХ с колонкой С18 показала, что [18F]7 совместно элюировался с нерадиоактивной примесью. Масс-спектрометрия идентифицировала примесь как алкенсодержащий побочный продукт элиминации. Также было обнаружено, что колонка для ВЭЖХ с использованием пентафторфенила разделяет два соединения и разрешена для очистки [18F]7 при высокой молярной активности. Для изменения состава [18F]7 с высокой концентрацией была использована концентрированная анионообменная смола. Начиная от 96 до 311 ГБк [18F] фторида, было приготовлено 3,8–15,4 ГБк чистого [18F]7 (завершение синтеза (ЗС)) (РХВ 8,3% ± 1,1% с поправкой на распад, n = 4) при высокой молярной активности (166–767 ГБк/мкмоль при ЗС). Этот ПЭТ-агент оценивали на крысах с использованием системы динамической визуализации микроПЕТ/КТ, ex vivo исследования биораспределения и исследования радиоактивных метаболитов. МикроПЭТ/КТ показала высокое поглощение индикатора в брюшной полости. Существенного снижения ПЭТ-сигнала в области поджелудочной железы у крыс, предварительно получавших насыщающие дозы (30 мг/кг) препарата ТАК-875, обнаружено не было. Исследования биораспределения подтвердили результаты микроПЭТ/КТ. Анализы радиометаболизма показали высокую стабильность соединения только с исходной молекулой, обнаруженной в поджелудочной железе.

Заключение: Анализ неочищенной реакционной смеси и идентификация побочного продукта элиминации позволили разработать полностью автоматизированный процесс приготовления ПЭТ-агента [18F]7, который является производной препарата TAK-875, в условиях высокой степени чистоты и высокой молярной активности. Несмотря на то, что радиоактивный индикатор продемонстрировал высокую стабильность in vivo, результаты микроПЭТ/КТ и биораспределения подтвердили недавние сообщения о том, что липофильные аналоги препарата TAK-875 проявляют высокую степень неспецифического связывания, маскируя любое специфическое связывание с FFA-1 в β-клетках поджелудочной железы. Дальнейшая разработка ПЭТ-индикаторов, которые являются производными препарата TAK-875, должна быть нацелена на снижение неспецифического связывания в ткани поджелудочной железы.


Краткая информация

Сахарный диабет II типа (СД2) является наиболее распространенной формой диабета. Заболевание характеризуется инсулинорезистентностью и потерей функциональной массы β-клеток после первоначальной компенсаторной избыточной выработки инсулина β-клетками (Kahn 2003). Современное понимание дисфункции β-клеток при СД2 в значительной степени основано на данных паталогоанатомического вскрытия. Также ведутся разработки неинвазивного метода визуализации для мониторинга функции β-клеток как для научных, так и для клинических исследований (Andralojc et al. 2012). Такие исследования позволили бы лучше понять биологию массы β-клеток, включая патофизиологические механизмы, которые приводят к истощению во время прогрессирования болезни, и могут быть использованы в долгосрочных исследованиях при доклинической и клинической оценке новых методов лечения.

Секретирующие инсулин β-клетки локализуются в небольших (диаметром от 20 до 600 мкм) кластерах эндокринных клеток, называемых островками Лангерганса, которые рассеяны по всей поджелудочной железе и составляют только 1-2% от общей массы поджелудочной железы (Ionescu-Tirgoviste et al. al., 2015). Размер этой анатомической структуры и ее расположение глубоко внутри тела ограничивают потенциальные методы визуализации снимками с высокой чувствительностью, пространственным разрешением и глубиной проникновения. Исходя из этого, наиболее перспективным методом визуализации является ядерно-молекулярная визуализация с использованием таких методов, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).

Рецептор свободных жирных кислот-1 (FFA-1) представляет собой рецептор, сопряжённый с G-белком, который интенсивно экспрессируется в β-клетках человека и грызунов (Itoh et al. 2003; Briscoe et al. 2002). FFA-1 привлекает значительное внимание в качестве потенциальной терапевтической мишени для способствования глюкозозависимой активации секреции инсулина (Mancini и Poitout 2015). Препарат ТАК-875 является частичным агонистом рецептора FFA-1 и представляет собой сильнодействующее (KD = 4,8 нМ и 6,3 нМ для FFА-1 человека и крысы соответственно) и селективное лекарственное средство, которое вошло в третью фазу клинических исследовний до того, как его разработка была приостановлена вследствие токсичности для печени (Negoro et al. 2010; Otieno et al. 2017). Исследования зависимости структуры леакрственного вещества от структуры и сокристаллической структуры TAK-875/FFA-1 позволяют предположить, что субстанция 3-(метилсульфонил)пропокси препарата ТАК-875 может быть изменена для включения радионуклидов без значительного влияния на связывание с целью (Negoro et al. 2012; Srivastava et al. 2014).

Недавно Бертран и его коллеги сообщили о синтезе полученных из препарата TAK-875 флуоресцентных образцов для визуализации β-клеток (Bertrand et al. 2016a). Эти новые образцы были использованы для отслеживания специфической маркировки клеток, сверхэкспрессирующих рецептор FFA-1. Позже, в 2016 году, когда мы работали над тем же индикатором, Бертран и его коллеги опубликовали информацию о радиосинтезе ((3-[18F]фторпропил)сульфонил)пропокси-производной препарата TAK-875 ([18F]7) с 16,7% ± 5,7% радиохимического выхода (РХВ) при низкой молярной активности (≥ 0,6 ГБк/мкмоль) (Bertrand et al. 2016b). В данной статье содержится информация о полностью автоматизированном процессе приготовления [18F]7, включая оптимизированные условия очистки и изменения условий проведения ВЭЖХ, позволяющие удалить побочный продукт элиминации для получения высокой чистоты, высокой молярной активности и концентрированного состава [18F]7 для оценки in vivo у крыс.


Методы

Общая информация

Все представленные на рынке материалы использовались без дополнительной очистки, если не было указано иное. Синтез 1 был выполнен, как было описано ранее (Negoro et al. 2012). Флэш-хроматографию проводилась с использованием 40–60 мкм силикагеля. Спектры 1H и 13C ЯМР были получены с помощью спектрометра 300 МГц (Bruker) при комнатной температуре. Спектральные данные приводятся в частях на миллион с использованием остаточного растворителя в качестве стандарта. Измерения высокого разрешения и точной массы (ВР/ТМ) проводились в режиме определения положительных и отрицательных ионов методом впрыскивания в поток в масс-спектрометре Thermo Scientific Q-Exactive Plus Orbitrap Mass Spectrometer (Сан-Хосе, Калифорния, США), соединенном с нагретым источником электрораспыления ионов.

Для автоматического производства радиоактивных индикаторов использовалась автоматизированная платформа для синтеза (IBA Synthera®), содержащая два модуля для синтеза и один полупрепаративный радио-ВЭЖХ модуль. Производство было выполнено с помощью научно-исследовательских кассет Synthera Nucleophilic Integrated Fluidic Processor (Huaii Isotopes). Кассеты очищали водой, этанолом и сушили газообразным азотом перед каждым использованием. Картриджи Sep-Pak C18 Plus Light (130 мг, Waters) предварительно кондиционировали с помощью 10 мл этанола, а затем – 20 мл деионизированной воды. Картриджи Sep-Pak QMA Plus Light (130 мг, Waters) предварительно кондиционировали путем пропускания 10 мл раствора бикарбоната натрия (8,4%), затем 10 мл деионизированной воды и сушили газообразным гелием. Очистку полупрепаративной ВЭЖХ проводили с использованием колонки Phenomenex Luna PFP (2) (250 × 10 мм, 5 мкм, скорость потока, 8 мл/мин, 50% CH3CN/H2O + 0,1% ТУК). Колонку Phenomenex Luna C18 (2) (250 × 4,6 мм, 10 мкм, скорость потока 2 мл/мин, 35% CH3CN/H2O + 0,1% ТУК) использовали для аналитической ВЭЖХ с ВЭЖХ Waters, оборудованной детектором радиоактивности Raytest Gabi Star. Анализы остаточных растворителей проводились с использованием газового хроматографа Agilent 7890B (парофазный пробоотборник).

 

Химия

3-(3-(терт-бутилдиметилсиланилокси)-пропилсульфанил)-пропан-1-ол (2). Продукт 2 приготовили согласно ранее опубликованного метода (Wilke et al. 2014). 3,3'-тиодипропанол (870 мг, 5,8 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (12 мл) и гексанам (48 мл). Добавляли триэтиламин (0,97 мл, 6,95 ммоль) и третбутилдиметилсилил-хлорид (873 мг, 5,8 ммоль), а двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь гасили раствором насыщенного NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Соединение 2 (903 мг, 3,41 ммоль, 59%) очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием диоксида кремния (от 10 до 30% EtOAc в гексанах). ТСХ Rf = 0,44 в 30% EtOAc/гексанов. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,73 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 3,67 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 2,69–2,52 (m, 4H), 1,97 (s, 1H), 1,89 -1,71 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 61,9, 61,7, 32,7, 32,0, 28,9, 28,6, 26,0, 18,4, - 5,2. МСВР (ЭРИ): точная масса рассчитана для C12H29O2SSi [M + H]+: 265,1652. Найдено: 265,1652.

(S)-метил-2-(6-((4'-(3-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)тио)пропокси)-2',6'-диметил-[1,1'-бифенил]3-ил)метокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетат (3). Соединение 1 (950 мг, 2,27 ммоль, в пересчете на 1,0), 2 (600 мг, 2,27 ммоль, 1,0 эквив.) и Р(n-Bu3) (0,906 мл, 3,63 ммоль, в пересчете на 1,6) растворяли в толуоле (45 мл). 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,916 г, 3,63 ммоль, в пересчете на 1,6) добавляли порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов в атмосфере N2 при комнатной температуре. Реакционную смесь развели H2O и экстрагировали EtOAc. Целевое соединение 3 (1,05 г, 1,585 ммоль, 70%) очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием силикагеля (от 2% до 8% EtOAc в гексанах). ТСХ Rf = 0,35 в 15% EtOAc/гексанов. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,47–7,34 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,54–6,42 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,75 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,26 (dd, J = 9,1, 6,1 Гц, 1H), 4,08 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3,87–3,75 (m, 1H), 3,75–3,64 (m, 5H), 2,81–2,49 (m, 6H), 2,13–1,95 (m, 8H), 1,88–1,75 (m, 2Н), 0,91 (s, 9Н), 0,07 (s, 6Н). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 172,7, 161,4, 160,3, 158,0, 141,5, 137,7, 137,4, 134,6, 129,5, 129,0, 128,9, 125,8, 124,6, 121,8, 113,5, 107,6, 97,8, 77,9, 70,6, 66,4, 61,9 52,1, 39,8, 38,1, 33,0, 29,7, 29,0, 28,9, 26,3, 21,4, 18,6, - 5,0. Точная масса рассчитана для C38H53O6SSi [M + H]+: 665,3327. Найдено: 665,3326.

(S)-метил-2-(6-((4'-(3-((3-гидроксипропил)сульфонил)пропокси)-2',6'-диметил-[1,1'бифенил]3-ил)метокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетат (4). Соединение 3 (275 мг, 0,413 ммоль, в пересчете на 1,0) растворили в СН3ОН (5 мл) и ТГФ (5 мл). Затем смесь охладили до температуры 0°С. К смеси по каплям добавляли оксон (254 мг, 0,827 ммоль, в пересчете на 2,0), растворенный в H2O (5 мл). Реакционную смесь перемешивали от температуры 0°С до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления органического растворителя, а водный остаток разводили водой. Смесь экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт 4 (223 мг, 0,383 ммоль, 93%) очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (от 50 до 90% EtOAc в гексанах). ТСХ Rf = 0,43 в 90% EtOAc/гексанах. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,47–7,33 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,51–6,43 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,74 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,26 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1H), 4,12 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,88–3,74 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,32–3,12 (m, 4H), 2,74 (dd, J = 16,4, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (dd, J = 16,4, 9,2 Гц, 1H), 2,42–2,28 (m, 2H), 2,21–2,07 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,72 (s, 1H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 172,7, 161,4, 160,2, 157,4, 141,2, 137,9, 137,5, 135,1, 129,4, 129,0, 128,9, 125,9, 124,6, 121,8, 113,5, 107,6, 97,8, 77,9, 70,6, 65,7, 60,9, 52,1, 50,4, 50,3, 39,8, 38,1, 25,3, 22,7, 21,4. МСВР (ЭРИ): Точная масса рассчитана для C32H39O8S [М + Н]+: 583,2360. Найдено: 583,2366.

(S)-метил-2-(6-((2',6'-диметил-4'-(3-((3-(тозилокси)пропил)сульфонил)пропокси)-[1,1'-бифенил]3-ил) метокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетат (5). Продукт 5 приготовили так, как было описано ранее (Bertrand et al. 2016b). p-толуолсульфонилхлорид (196 мг, 1,03 ммоль, в пересчете на 1,5), растворенный в 1,9 мл CH2Cl2, добавляли по каплям к раствору 4 (400 мг, 0,686 ммоль, в пересчете на 1,0), растворенному в толуоле (4,7 мл) и CH2Cl2 (4,7 мл), в присутствии триэтиламина (0,143 мл, 1,03 ммоль, в пересчете на 1,5) и N,N,N',N'-тетраметил-1,6-гександиамина (15 мкл, 0,0686 ммоль, в пересчете на 0,1). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь гасили Н2О, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт 5 (463 мг, 0,628 ммоль, 92%) очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (от 30 до 50% EtOAc в гексанах). ТСХ Rf = 0,40 в 50% EtOAc/гексанах. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,46–7,32 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (st, J = 7,1, 1,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,52–6,43 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,75 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,26 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1H), 4,19 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 4,11 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,87–3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28–3,16 (m, 2H), 3,16–3,05 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 16,4, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (dd, J = 16,4, 9,2 Гц, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,38-2,19 (m, 4Н), 1,99 (s, 6Н). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 172,6, 161,4, 160,2, 157,4, 145,6, 141,2, 137,9, 137,5, 135,2, 132,9, 130,4, 129,4, 129,0, 128,9, 128,3, 125,9, 124,6, 121,8, 113,5, 107,6, 97,8, 77,9, 70,6, 68,3, 65,6, 52,1, 50,7, 49,4, 39,8, 38,1, 22,6, 22,2, 22,0, 21,4. Точная масса рассчитана для C39H45O10S2 [М + Н]+: 737,2449. Найдено: 737,2442.

(S)-метил-2-(6-((2',6'-диметил-4'-(3-((3-фторпропил)сульфонил)пропокси)-[1,1'-бифенил]3-ил)метокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)ацетат (6). Продукт 6 приготовили так, как было описано ранее (Bertrand et al. 2016b). 50% диоксо-фтора (бис(2-метоксиэтил) аминосульфур трифторид) в ТГФ (37 мг, 0,166 ммоль, в пересчете на 1,65) добавляли к 4 (59 мг, 0,101 ммоль, в пересчете на 1,0) в CH2Cl2 при температуре 0°C. Реакционную смесь оставляли реагировать от температуры 0°С до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь разводят Н2О, экстрагируют EtOAc, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Целевой продукт 6 (31 мг, 0,053 ммоль, 53%) очищали колоночной хроматографией с использованием диоксида кремния (от 20 до 50% EtOAc в гексанах). ТСХ Rf = 0,51 в 50% EtOAc/гексанах. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,46–7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,52–6,44 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,75 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,68 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,26 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1H), 4,13 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,86–3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,29–3,14 (m, 4H), 2,75 (dd, J = 16,4, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (dd, J = 16,4, 9,2 Гц, 1H), 2,42–2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 6H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 172,67, 161,45, 160,25, 157,40, 141,25, 137,98, 137,49, 135,18, 129,45, 128,99, 128,89, 125,94, 124,61, 121,83, 113,52, 107,63, 97,79, 82,01 (d, JC, F =). 168 Гц), 77,90, 70,61, 65,70, 52,13, 50,59, 49,55 (d, JC, F = 4 Гц), 39,81, 38,09, 23,57 (d, JC, F = 21 Гц), 22,67, 21,45. МСВР (ЭРИ): точная масса рассчитана для C32H39O8S [M + Na]+: 607,2136. Найдено: 607,2136.

(S)-2-(6-((4'-(3-((3-фторпропил)сульфонил)пропокси)-2',6'-диметил-[1,1'-бифенил-1]3-ил)метокси)-2,3-дигидробензофуран-3-ил)уксусная кислота (7). Продукт 7 приготовили так, как было описано ранее (Bertrand et al. 2016b). NaOH(aq) (1,0 М, 0,17 мл) добавляли к раствору 6 (20 мг, 0,034 ммоль, в пересчете на 1,0) в CH3OH (0,3 мл) и ТГФ (0,6 мл), и смесь нагревали до температуры 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и 7 (17,3 мг, 0,030 ммоль, 88%) очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (80% EtOAc в гексанах + 0,5% CH3CO2H). ТСХ Rf = 0,40 в 80% EtOAc/гексанах + 0,5% CH3CO2H. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,47–7,33 (m, 2H), 7,16 (s, J = 10,1 Гц, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 6,64 (s, 2H), 6,53– 6,43 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,75 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,68 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,28 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1H), 4,12 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,87–3,72 (m, 1H), 3,30–3,13 (m, 4H), 2,80 (dd, J = 16,7, 5,2 Гц, 1H), 2,60 (dd, J = 16,7, 9,3 Гц, 1H), 2,41–2,28 (m, 3H), 2,28–2,19 (m, 1H), 1,99 (s, 6H). 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 161,43, 160,31, 157,40, 141,26, 137,98, 137,45, 135,17, 129,48, 129,00, 128,89, 125,94, 124,63, 121,58, 113,53, 107,72, 97,84, 82,0 (d, JC, F = 168 Гц), 70,62, 65,70, 50,58, 49,55 (d, JC, F = 4 Гц), 37,91, 23,56 (d, JC, F = 21 Гц), 22,65, 21,45. Точная масса рассчитана для C31H35FNaO7S [М + Na]+: 593,1980. Найдено: 593,1984.


Литература

Andralojc K, Srinivas M, Brom M, Joosten L, de Vries IJM, Eizirik DL, et al. Obstacles on the way to the clinical visualisation of beta cells: looking for the Aeneas of molecular imaging to navigate between Scylla and Charybdis. Diabetologia. 2012; 55(5):1247–57. / Андралойк K., Сринивас M., Бром M., Жустен Л., де Ври И. Ж. М., Эйзирик Д. Л., и др. Препятствия на пути к клинической визуализации бета-клеток: поиск Энея молекулярной визуализации для навигации между Сциллой и Харибдой. Журнал «Diabetologia». 2012; 55 (5): 1247-57.

Bertrand R, Hamp I, Brönstrup M, Weck R, Lukacevic M, Polyak A, et al. Synthesis of GPR40 targeting 3H- and 18F-probes towards selective beta cell imaging. J Label Comp Radiopharm. 2016b;59(14):604–10. / Бертран Р., Хэмп I., Бронструп М., Век Р., Лукачевич М., Поляк А. и др. Синтез GPR40, нацеленный на образцы 3H и 18F в направлении селективной визуализации бета-клеток. Журнал «Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals». 2016b; 59 (14): 604-10.

Bertrand R, Wolf A, Ivashchenko Y, Lo M, Scha M. Synthesis and characterization of a promising novel FFAR1/GPR40 targeting fluorescent probe for β-cell imaging. ACS Chem Biol. 2016a;11(6):1745–54. / Бертран Р., Вольф А., Иващенко Ю., Ло М., Ща М. Синтез и характеристика перспективного нового флуоресцентного образца, нацеленного на FFAR1/GPR40, для визуализации бета-клеток. Журнал «ACS Chemical Biology». 2016a; 11 (6): 1745-54.

Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, et al. The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids. J Biol Chem. 2002;278(13):11303–11. / Бриско К. П., Тадайон M., Эндрюс Дж. Л., Бенсон В. Г., Шамберс Дж. К., Эйлерт М. М., и др. Видоспецифический рецептор, сопряжённый с G-белком, GPR40 активируется жирными кислотами со средней и длинной цепью. Журнал «Biological Chemistry». 2002; 278 (13): 11303-11.

Hellström-Lindahl E, Åberg O, Ericsson C, O’Mahony G, Johnström P, Skrtic S, et al. Toward molecular imaging of the free fatty acid receptor 1. Acta Diabetol. 2017;54(7):663–8. / Хеллстром-Линдал Е., Оберг O., Эриксон К., О’Магони Дж., Джонстром П., Скртик С., и др. На пути к молекулярной визуализации рецептора свободной жирной кислоты 1. Журнал «Acta Diabetologia». 2017; 54 (7): 663-8.

Ionescu-Tirgoviste C, Gagniuc PA, Gubceac E, Mardare L, Popescu I, Dima S, et al. A 3D map of the islet routes throughout the healthy human pancreas. Sci Rep. 2015;5:14634. / Ионеску-Тирговиште К., Гагнюк П. А., Губчак Е., Мардар Л., Попеску И., Дима С. и др. 3D-карта маршрутов по островках здоровой поджелудочной железы человека. Журнал «Scientific Reports». 2015; 5: 14634.

Itoh Y, Kawamata Y, Harada M, Kobayash M, Fuji R, Fukusumi S, et al. Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta-cells through GPR40. Nature. 2003;422:173–6. / Ито Й., Кавамата Й., Гарада M., Кобайаш M., Фуджи Р., Фукусуми С., и др. Свободные жирные кислоты регулируют секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы через GPR40. Журнал «Nature». 2003; 422: 173-6.

Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46(1):3–19. / Кан С. Е. Относительный вклад резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток в патофизиологию сахарного диабета 2 типа. Журнал «Diabetologia». 2003; 46 (1): 3-19.

Kenk M, Greene M, Lortie M, Robert A, Beanlands RS, Dasilva JN. Use of a column-switching high-performance liquid chromatography method to assess the presence of specific binding of (R)- and (S)-[11C]rolipram and their labeled metabolites to the phosphodiesterase-4 enzyme in rat plasma and tissues. Nucl Med Biol. 2008;35(4):515–21. / Кенк М., Грин М., Лорти М., Роберт А., Бинлендс Р. С., Дасильва Дж. Н. Использование метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с переключением колонок для оценки наличия специфического связывания (R)- и (S)-[11C]ролипрама и их меченых метаболитов с ферментом фосфодиэстераза-4 в плазме и тканях крыс. Журнал «Nuclear Medicine and Biology». 2008; 35 (4): 515-21.

Mancini AD, Poitout V. GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after “TAKing” a hit. Diabetes Obes Metab. 2015;17(7):622–9. / Манчини А. Д., Пвату В. Агонисты GPR40 для лечения сахарного диабета 2 типа: жизнь после «принятия» вызова. Журнал «Diabetes, Obesity and Metabolism». 2015; 17 (7): 622-9.

Negoro N, Sasaki S, Mikami S, Ito M, Suzuki M, Tsujihata Y, et al. Discovery of TAK-875: a potent, selective, and orally bioavailable GPR40 agonist. ACS Med Chem Lett. 2010;1(6):290–4. / Негоро Н., Сасаки С., Миками С., Ито М., Сузуки М., Цудзигата Ю., и др. Открытие TAK-875: сильнодействующий, селективный и перорально биодоступный агонист GPR40. Журнал «ACS Medicinal Chemistry Letters». 2010; 1 (6): 290-4.

Negoro N, Sasaki S, Mikami S, Ito M, Tsujihata Y, Ito R, et al. Optimization of (2,3-Dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic acids: discovery of a non-free fatty acid-like, highly bioavailable G protein-coupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist as a glucose-dependent Insulinotropic agent. J Med Chem. 2012;55(8):3960–74. / Негоро Н., Сасаки С., Миками С., Ито M., Цудзигата Й., Ито Р., и др. Оптимизация (2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусные кислоты: открытие подобного к несвободной жирной кислоте, высоко биодоступного рецептора, связанного с G-белком 40/рецептора свободной жирной кислоты 1, в качестве глюкозозависимого инсулинотропного агента. Журнал «Medicinal Chemistry». 2012; 55 (8): 3960-74.

Otieno MA, Snoeys J, Lam W, Ghosh A, Player MR, Pocai A, et al. Fasiglifam (TAK-875): mechanistic investigation and retrospective identification of hazards for drug induced liver injury. Toxicol Sci. 2017;163(2):1–11. / Отьено M. A., Снойс Дж., Лем В., Гош A., Плейер М. Р., Покай A., и др. Фасиглифам (TAK-875): исследование механизма и ретроспективная идентификация опасностей для лекарственного повреждения печени. Журнал «Toxicological Sciences». 2017; 163 (2): 1-11.

Srivastava A, Yano J, Hirozane Y, Kefala G, Gruswitz F, Snell G, et al. High-resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allosteric agonist TAK-875. Nature. 2014;513(7516):124–7. / Сривастава А., Яно Дж., Хирозан Ю., Кефала Г., Грусвиц Ф., Снелл Г., и др. Структура с высоким разрешением человеческого рецептора GPR40 связана с аллостерическим агонистом TAK-875. Журнал «Nature». 2014; 513 (7516): 124-7.

Wilke BI, Dornan MH, Yeung J, Boddy CN, Pinto A. Hexanes/acetonitrile : a binary solvent system for the efficient monosilylation of symmetric primary and secondary diols. Tetrahedron Lett. 2014;55(16):2600–2. / Вильке Б. И., Дорнан М. Х., Йенг Дж., Бодди С. Н., Пинто А. Гексаны/ацетонитрил: бинарная система растворителей для эффективного моносилилирования симметричных первичных и вторичных диолов. Журнал «Tetrahedron Letters». 2014; 55 (16): 2600-2.

Yin T, Coudyzer W, Peeters R, Liu Y, Cona MM, Feng Y, et al. Three-dimensional contrasted visualization of pancreas in rats using clinical MRI and CT scanners. Contrast Media Mol Imaging. 2015;10(5):379–87. / Ин T., Коудайзер В., Питерс Р., Лиу Й., Кона M. M., Фенг Й., и др. Трехмерная контрастная визуализация поджелудочной железы у крыс с использованием клинических МРТ- и КТ-сканеров. Журнал «Contrast Media and Molecular Imaging». 2015; 10 (5): 379-87.

Автор:
Mark H. Dornan, Daniil Petrenyov, José-Mathieu Simard, Antonio Aliaga, Guoming Xiong, Julien Ghislain, Barry Bedell, Vincent Poitout and Jean N. DaSilva
Поделиться:

Возврат к списку